Nghiên cứu

Những đứa trẻ đầu tiên được chỉnh sửa gen bằng công nghệ CRISPR*: 6 câu hỏi còn bỏ ngỏ

Tuyên bố chấn động về chỉnh sửa bộ gen người đã gợi ra nhiều câu hỏi mở từ động thái tiếp theo của nhà nghiên cứu Hạ Kiến Khuê đến tương lai của lĩnh vực này.

 

Hình 1: Mẫu chỉnh sửa gen bằng CRISPR-Cas9 được hút vào pipette.

 

Buổi hội thảo mà tại đó ông Hạ Kiến Khuê đã giải thích về công bố bất thường trong việc giúp tạo ra những đứa trẻ sơ sinh đầu tiên (hai bé gái song sinh được sinh ra với bộ gen được chỉnh sửa) kết thúc với một tuyên bố gây trăn trở cho các nhà khoa học.

“Chúng tôi biết được một công bố bất ngờ và rất đáng lo ngại về việc phôi thai người đã được chỉnh sửa gen và được nuôi cấy, cũng như đã thụ thai và có một cặp song sinh ra đời”. Đây là một câu trong tuyên bố của Hội nghị thượng đỉnh quốc tế lần 2 về chỉnh sửa bộ gen người ở Hồng Kông vào ngày 29 tháng 11. “Ngay cả khi các chỉnh sửa đã được xác minh, đây là một quy trình vô trách nhiệm và không phù hợp với các tiêu chuẩn quốc tế”.

Những lời chỉ trích tương tự đã bùng phát kể từ khi ông Hạ Kiến Khuê tiết lộ vào đầu tuần này rằng ông đã sử dụng kỹ thuật chỉnh sửa bộ gen CRISPR-Cas9 để biến đổi gen CCR5 của hai phôi thai người và tiếp đó cấy chúng vào một người nữ. Gen này mã hóa một protein mà một số chủng HIV phổ biến sử dụng để xâm nhiễm vào các tế bào miễn dịch.

Vì các nhà nghiên cứu đã nắm bắt các diễn biến trong tuần qua, Nature sẽ tóm tắt sáu câu hỏi lớn vẫn còn bỏ ngỏ.

Ông Hạ Kiến Khuê có gặp rắc rối không?

Vào ngày 27 tháng 11, một ngày trước khi ông Hạ Kiến Khuê phát biểu tại Hội nghị thượng đỉnh, Bộ Y tế Quốc gia Trung Quốc đã đề nghị chính quyền Quảng Đông - nơi có Đại học Khoa học và Công nghệ phía Nam mà ông Hạ làm việc - điều tra về ông. Hai ngày sau, Bộ Khoa học yêu cầu ông Hạ ngưng thực hiện bất kỳ nghiên cứu khoa học nào; ông Hạ nói rằng các thí nghiệm đã bị đình chỉ. Việc điều tra tại Quảng Đông được tiến hành ra sao thì không rõ ràng. Ông Hạ bị cáo buộc vi phạm hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2003, đây không phải là một điều luật và không có mức xử lý rõ ràng theo hướng dẫn này.

Liệu trường đại học của ông sẽ có bất kỳ hành động nào ngăn chặn ông hay không cũng là điều chưa rõ ràng. Người phát ngôn của trường đại học nói với Nature rằng “ông không thể tiết lộ thông tin như vậy vào lúc này” và chờ đợi các thông báo chính thức "vào một thời điểm thích hợp." Ông Hạ đã xin nghỉ phép từ tháng 2 năm 2018 và dự kiến kéo dài đến tháng 1 năm 2021; trong tuần này, trường đại học nơi ông làm việc đã chỉ trích công bố của ông và tuyên bố không liên quan đến công trình của ông.

Vào ngày 27 tháng 11, trang web của phòng thí nghiệm do trường đại học quản lý - là trang mà ông Hạ đã phổ biến đến mọi người thông tin về những đứa trẻ được chỉnh sửa gen - đã biến mất, mặc dù một trang khác của phòng thí nghiệm vẫn hiện diện. Một số tuyên bố ca ngợi những thành tích của ông Hạ Kiến Khuê cũng đã biến mất khỏi các trang web của chính phủ. Một bài đăng trên trang web của Bộ Khoa học mô tả công nghệ giải trình tự bộ gen mà ông đã phát triển và một bài đăng ca ngợi công nghệ giải trình tự bộ gen của ông Hạ trên trang web của chương trình “Ngàn Tài Năng” (Thousand Talents Plan) - một chương trình uy tín nhằm kéo các học giả hàng đầu trở về Trung Quốc - hiện không thể truy cập. Không rõ liệu các hành động này có liên quan đến các diễn biến trong tuần hay không, nhưng cả hai bài đăng này vẫn có thể truy cập được cho đến những ngày gần đây.

Ông Hạ đã trở về Thâm Quyến, nơi ông sinh sống, sau khi có buổi nói chuyện tại hội nghị thượng đỉnh, theo một thông báo được cung cấp bởi người phát ngôn của ông là Ryan Ferrell, và đã bỏ lỡ kế hoạch xuất hiện tại hội nghị thượng đỉnh vào ngày 29 tháng 11. “Tôi đã trở về Thâm Quyến và sẽ không tham dự hội nghị vào thứ năm tới. Tôi sẽ ở lại Trung Quốc, đất nước của tôi và hợp tác tích cực với tất cả các cuộc điều tra về công trình của tôi”, thông báo cho biết.

Công bố của ông Hạ có chính xác không?

Nhiều nhà khoa học cho rằng nên có một cơ chế độc lập để xác nhận công bố khoa học của ông Hạ bằng cách thực hiện đối chiếu ở mức chuyên sâu về các gen của bố mẹ và những đứa trẻ. Vấn đề cần quan tâm là, hầu như tất cả mọi người đều đồng ý rằng các đứa trẻ và bố mẹ của chúng nên được ẩn danh.

“Ông Hạ đã giữ bí mật vì những lý do tốt lành”, nhà sinh học đoạt giải Nobel David Baltimore, chủ tịch hội nghị thượng đỉnh và cựu chủ tịch Viện Công nghệ California ở Pasadena, cho biết. “Chúng tôi thậm chí còn không có dự tính về việc quá trình điều tra độc lập này sẽ diễn ra như thế nào”.

Nhóm của ông Hạ có thể cung cấp các mẫu nghiên cứu ẩn danh. Các nhà khoa học từ bên ngoài cũng có thể ghé thăm phòng thí nghiệm của ông Hạ để phân tích dữ liệu. Trong thông báo được đưa ra bởi người phát ngôn của mình, ông Hạ nói rằng ông sẽ mời các nhà nghiên cứu khác thực hiện một cuộc điều tra độc lập. “Dữ liệu thô của tôi sẽ được cung cấp để bên thứ ba xem xét”.

Ông Hạ cũng nói rằng ông đã gửi các kết quả nghiên cứu chỉnh sửa gen trên người cho các tạp chí chuyên ngành để công bố. Ông chia sẻ với một số nhà khoa học rằng một bài báo sẽ được công bố vào cuối năm nay, nhưng ông không chỉ ra là đăng ở tạp chí nào. Nhưng ngay cả khi điều này xảy ra, các quy định nghiêm ngặt về nguồn vật liệu di truyền của Trung Quốc vẫn sẽ ngăn ông công bố trình tự gen của bố mẹ lẫn những đứa trẻ, và không có chúng các nhà khoa học sẽ gặp khó khăn trong việc xác minh công bố của ông Hạ.

Kỹ thuật CRISPR đã giúp chỉnh sửa gen của cặp song sinh bằng cách nào?

Vì không có một bài công bố đã được phản biện hoặc một bản in lại nào mô tả công trình chỉnh sửa gen của ông Hạ nên một số nhà khoa học đang phải phân tích dựa vào bài thuyết trình tại hội nghị của ông để tìm hiểu cách mà bộ gen của cặp song sinh được chỉnh sửa - và bất kỳ hậu quả tiềm ẩn nào của những thay đổi này.

Gaetan Burgio, một nhà di truyền đến từ Đại học Quốc gia Australia, Canberra, đang làm công việc liên quan đến kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR, nói rằng dữ liệu giải trình tự thô mà ông trình bày trong bài phát biểu cho thấy rằng các tế bào của những đứa trẻ mang nhiều phiên bản đã được chỉnh sửa của gen CCR5 và đã loại bỏ các DNA có kích thước khác nhau. “Thể khảm” có thể được tạo ra khi kỹ thuật CRISPR chỉnh sửa một số tế bào phôi ở giai đoạn sớm theo cách khác biệt so với các loại tế bào khác hoặc không chỉnh sửa một số loại tế bào trong khi vẫn chỉnh sửa những loại khác. Cũng có các nhà nghiên cứu khác đã báo cáo về thể khảm trong nỗ lực chỉnh sửa phôi thai người cho mục đích nghiên cứu.

Nhà nghiên cứu RNA Sean Ryder đến từ Trường Đại học Y khoa Massachusetts ở Worcester đã đưa ra thêm các mối lo ngại trong một bài đăng trên Twitter.

Ông Hạ Kiến Khuê trình bày tại hội nghị chỉnh sửa gen rằng ông đã nhắm đích vào gen CCR5 vì ở một số người có đột biến trong gen CCR5 một cách tự nhiên - một loại đột biến mất đoạn gồm 32 đơn phân của DNA được gọi là delta-32 - và làm bất hoạt gen này. Nhưng Ryder nói rằng những đột biến mất đoạn trong gen CCR5 mà ông Hạ tuyên bố sau khi được đưa vào các tế bào của những đứa trẻ bằng kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR không giống với đột biến delta-32. Ryder đã viết trong bài đăng Twitter: “Vấn đề là không có kiểu nào trong số ba kiểu đột biến khớp với đột biến delta-32 đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, và như tôi có thể khẳng định, không có kết quả nào được nghiên cứu trên các mô hình động vật. Thật không thể chấp nhận!”.

Hình 2: Ông Hạ Kiến Khuê tuyên bố đã giúp tạo ra những đứa trẻ đầu tiên

sinh ra với bộ gen đã được chỉnh sửa.

Khi nào sẽ có một con người khác được chỉnh sửa gen?

Khi cô Jennifer Doudna, người tiên phong trong việc ứng dụng công cụ chỉnh sửa bộ gen CRISPR-Cas9, lắng nghe ông Hạ trình bày công trình của mình tại hội nghị thượng đỉnh, thì đã có một ý nghĩ liên tục xuất hiện trong tâm trí cô. “Một suy nghĩ liên tục xuất hiện trong tôi là vấn đề tiềm ẩn khi các nhà khoa học gian xảo sử dụng nó theo những cách thức phi đạo đức. Đó là một nguy cơ thực sự”. Doudna, nhà hóa sinh đến từ Đại học California, Berkeley, chia sẻ.

Trước khi có những điều mà ông Hạ tiết lộ, nhiều nhà khoa học đã lo lắng về viễn cảnh rằng ai đó đang trên bờ vực trong việc tạo ra một con người được chỉnh sửa gen. Nhà sinh vật học George Daley, hiệu trưởng Trường Y khoa Harvard ở Boston, Massachusetts và là thành viên của ban tổ chức hội nghị thượng đỉnh, đã chỉ ra một quy trình thay thế DNA ti thể bị đột biến trong phôi thai bằng DNA ty thể khỏe mạnh từ người khác nhằm loại bỏ các đột biến gây bệnh ngay từ đầu. Mặc dù liệu pháp thay thế ty thể không nhận được sự chấp thuận của cộng đồng y sinh hay Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), các bác sĩ tại New York đã sử dụng nó để tạo ra một em bé ở Mexico vào năm 2016. Cô Daley cho biết: “Một thao tác tương tự để chỉnh sửa phôi thai ở giai đoạn sớm bằng kỹ thuật CRISPR/Cas9 gần như đã bất chấp những cảnh báo của chúng tôi rằng cần phải cẩn trọng”.

Tại hội nghị thượng đỉnh ở Hồng Kông, các nhà khoa học đã thảo luận về việc liệu có thể sắp xuất hiện một thông báo khác về việc chỉnh sửa dòng mầm trên người hay không (chỉnh sửa dòng mầm là sự biến đổi gen có thể di truyền cho các thế hệ tương lai). Chủ tịch hội nghị Baltimore cho rằng: “Chúng ta có lý do để quan tâm điều này”. “Nếu bất cứ ai làm việc trong lĩnh vực này cho thấy rằng điều đó đang xảy ra thì quan trọng là họ phải để các nhà chức trách biết về điều đó”.

Những tiết lộ của ông Hạ có thể sẽ cản trở những nỗ lực mang tính đạo đức để thực hiện chỉnh sửa dòng mầm hay không?

Nhiều nhà nghiên cứu lo sợ rằng những tiết lộ của ông Hạ có thể cản trở tương lai của việc chỉnh sửa dòng mầm. “Ở Mỹ, một số người cho rằng những lệnh cấm hà khắc đang chống lại mục tiêu khoa học”, chủ tịch Baltimore phát biểu.

Vì những tiết lộ này, Ủy viên cơ quan FDA Scott Gottlieb đưa ra những nhận xét nêu lên mối quan ngại của các nhà khoa học. Ông trả lời với trang tin tức BioCentury: “Các chính phủ hiện giờ buộc phải phản ứng”. Và vào ngày 28 tháng 11, giám đốc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) Francis Collins lên tiếng trong một tuyên bố rằng “Hơn bao giờ hết, có một nhu cầu đang tăng lên đối với sự đồng thuận trên trường quốc tế trong việc buộc phải thiết lập phải các giới hạn cho loại nghiên cứu hiện đang được tranh luận ở Hồng Kông”.

Tuyên bố được đưa ra tại hội nghị thượng đỉnh là lời gợi ý nhằm giữ cho công nghệ chỉnh sửa gen đi theo hướng an toàn trong việc điều trị: “Chỉnh sửa gen dòng mầm có thể được chấp nhận trong tương lai nếu những nguy cơ này được giải quyết”.

Nhưng những thất bại đã gây chú ý trên toàn thế giới đối với việc chỉnh sửa bộ gen dòng mầm và nỗi sợ hãi về một hiệu ứng gây hoảng loạn có thể được phóng đại. “Có thể có một số phụ nữ hứng thú với khả năng được tham gia vào nghiên cứu này”, cô Judith Daar, thuộc trường Y khoa và Trường Luật Irvine, Đại học California, cho biết tại một phiên họp tiểu ban của hội nghị thượng đỉnh khi được hỏi liệu cuộc tranh luận có thể ngăn cản phụ nữ hiến tặng trứng để nghiên cứu trong tương lai hay không. “Theo phản xạ tự nhiên có thể nói đây là một sự thất bại và có thể ngăn chặn việc hiến tặng. Nhưng tôi luôn bị ngạc nhiên bởi những lối phản ứng đa dạng”, cô nói thêm.

Làm thế nào các nhà khoa học đảm bảo được sẽ giám sát tốt hơn về việc chỉnh sửa dòng mầm trong tương lai?

“Chúng ta không có một kế hoạch chi tiết nào nhưng chúng ta nên cảnh báo các tổ chức khoa học rằng đó là một thách đố đối với thế giới”, chủ tịch Baltimore chia sẻ.

Tuyên bố được đưa ra bởi ban tổ chức của hội nghị thượng đỉnh cho thấy rằng các tổ chức khoa học trên khắp thế giới đưa ra các khuyến nghị cho chính phủ của họ, đồng thời họ phải phối hợp với nhau.

Điều đó cũng cho thấy việc lập ra một diễn đàn quốc tế sẽ giúp nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng thông qua một cơ quan giám sát quốc tế và sẽ thảo luận các vấn đề như khả năng tiếp cận một cách công tâm với lợi ích của việc chỉnh sửa gen. Nhưng việc chỉnh sửa bộ gen phôi thai người có khả năng chỉ nằm trong một phạm vi người sử dụng nhỏ hẹp và điều đó có thể làm việc duy trì một tổ chức như vậy trở nên khó khăn. Cô Daley cho biết: “Hầu hết các phòng thí nghiệm nghiên cứu sinh học phân tử đều sử dụng kỹ thuật này”.

Ủy ban cũng đề xuất sự cần thiết phải có một “quy trình chuyển đổi” để đưa ra một phương hướng chặt chẽ và có trách nhiệm đối với các nhà nghiên cứu chỉnh sửa gen dòng mầm muốn thử nghiệm lâm sàng. Ông Alta Charo, một thành viên ban tổ chức hội nghị và là nhà sinh vật học đến từ trường Luật Đại học Wisconsin ở Madison, cho biết kỳ vọng phải thực tế: “Anh không thể mong đợi sự hoàn hảo. Những gì anh có thể làm là cố gắng giảm thiểu những sự cố này bằng các biện pháp xử phạt hành vi gian xảo”.

Hội nghị thượng đỉnh quốc tế về chỉnh sửa bộ gen người tiếp theo sẽ được tổ chức tại London vào năm 2021.

----
*Chú thích: Kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR/Cas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, nhóm các đoạn lặp xuôi ngược ngắn giống nhau và cách nhau đều đặn) được phát hiện và mô phỏng từ một quá trình chỉnh sửa vật liệu di truyền trên vi khuẩn. Kỹ thuật này cho phép cắt và gắn các trình tự DNA đích một cách đặc hiệu để tạo những đột biến thay thế theo mong muốn, mở đường cho các phương pháp điều trị mới đối với các bệnh di truyền.

 

David Cyranoski, Nguyễn Vương Tuấn dịch

Nguồn: Tạp chí Nature